Ray Truant/McMaster : Coalition Navigator -- Sommaire de projet 2001

Analyse du signal d’export nucléaire de la huntingtine

Mon laboratoire se penche principalement sur l’étude de la façon dont certaines protéines sont régularisées pour entrer et sortir du noyau des cellules humaines. Nous avons choisi comme modèle d’étude la maladie de Huntington (MH).

Nous avons récemment découvert un signal d’export nucléaire (NES) hautement conservé dans la huntingtine. Jusqu’à présent, il s’agit du seul domaine fonctionnel décrit de la huntingtine. La présence du NES nous a menés à un modèle fonctionnel de neurotoxicité de la huntingtine, basé sur le taux de signaux d’import et d’export nucléaires dans un complexe protéique.

L’alignement de séquences de protéines a révélé la présence d’un résidu de sérine conservé près de la leucine impliquée dans la fonction NES de la huntingtine. Les sérines sont souvent une cible importante des protéines kinases régularisant l’activité protéique. Les inhibiteurs de la kinase sont en général des médicaments efficaces contre une variété de maladies. Nous mèneront des expériences en vue de déterminer le rôle possible de la phosphorisation sur l’activité du signal d’export nucléaire de la huntingtine.

En plus, l’utilisation d’un réactif unique, soit une molécule de huntingtine marquée de deux couleurs différentes à chaque extrémité de la protéine, nous permettra de d’effectuer une analyse microscopique chronologique de la huntingtine dans des neurones vivants.

Ces expériences visent à comprend l’effet de l’exclusion de la huntingtine du noyau sur la toxicité cellulaire en présence de la MH. Si l’exclusion de la huntingtine du noyau au niveau moléculaire se révèle efficace contre la toxicité cellulaire dans les cultures et dans le modèle souris de la MH, nous aurons cerné une cible parfaite pour de nouveaux agents thérapeutiques.