Au printemps, la Société Huntington du Canada a remis trois subventions de recherche dans le cadre du programme NAVIGATOR, pour un total de 75 000 $. Ces subventions financent des projets qui visent à élargir nos connaissances sur les répétitions du triplet CAG, sur la protéine huntingtine et sur les problèmes de mémoire chez les personnes atteintes de la MH.

NAVIGATOR est le principal programme de recherche de la Société, qui finance la plupart des projets. L'objectif du programme de recherche de la Coalition NAVIGATOR est de financer les projets de recherche prometteurs sur la maladie de Huntington au Canada, dans divers domaines de recherche. Toutes les demandes de financement faites à ce programme sont revues par les membres du Conseil de recherche de la Société, qui font parfois appel à des réviseurs externes. Les demandes sont jugées selon leur mérite scientifique et selon leur contribution à l'approfondissement des connaissances sur la maladie de Huntington.

Les formulaires de demande de recherche ont été distribués à tous les établissements de recherche au Canada. Trois projets ont été recommandés pour financement de la part du Conseil de recherche.

Dr Susan Andrew, université de l'Alberta
Le rôle de FEN1 dans la stabilité des répétitions du triplet CAG sous-jacentes à la maladie de Huntington

La maladie de Huntington (MH) est causée par un nombre anormal de répétitions du triplet CAG dans l'ADN, appelé expansion trinucléotide. Le Dr Susan Andrew essaie de découvrir les mécanismes génétiques qui provoquent cette expansion.

Le Dr Andrew centre sa recherche sur une enzyme appelée flap endonuclease ou FEN1. Lorsque le nouvel ADN se forme, la FEN1 coupe les branches additionnelles d'ADN. Le travail de cette enzyme est important car les lambeaux d'ADN qui ne sont pas coupés peuvent engendrer de nouvelles copies d'ADN, peut être sous forme de répétitions trinucléotides. Par exemple, la levure dépourvue de FEN1 présente une expansion de l'ADN plus élevée que dans d'autres levures et les répétitions trinucléotides y sont plus fréquentes. Chez la souris, les cellules dépourvues de FEN1 meurent.

Le Dr Andrew croit que le fonctionnement de la FEN1 chez les personnes atteintes de la MH serait défectueux. Afin de mettre cette idée à l'épreuve, elle examinera des souris possédant seulement la moitié du nombre normal de gènes FEN1 afin de voir s'il existe un lien avec un nombre élevé de répétitions du triplet CAG. Elle accouplera ces souris avec des souris ayant le gène de la MH. Ensuite, elle comparera les souris MH qui possèdent un nombre normal de gènes FEN1 avec les souris MH qui possèdent la moitié de ce nombre, en vue de trouver des répétitions du triplet CAG dans les cellules du cerveau, du foie, du sperme et des oeufs. Elle continuera d'accoupler les souris entre elles pour voir si l'expansion CAG se présente dans les générations suivantes.

Les résultats de cette recherche devront nous permettre de comprendre les causes de la présence d'un nombre élevé de répétitions trinucléotides dans les troubles neurodégénératifs touchant les sujets humains et de suggérer les moyens de les traiter.

Dr Ray Truant, université McMaster
Co-visualisation de la huntingtine et des protéines connexes dans les cellules striatales vivantes

Nous savons que le gène de la MH produit une forme mutante de la protéine huntingtine. Nous savons que cette protéine anormale se fait diviser en deux fragments et que certains de ces fragments se regroupent en agrégats protéiques dans le nucléus de la cellule. Nous croyons que ce processus joue un rôle dans la destruction de certaines cellules du cerveau mais n'en connaissons pas exactement le mécanisme. Si seulement nous pouvions voir la huntingtine mutante à l'action dans une cellule vivante du cerveau! C'est ce que propose de faire le Dr Ray Truant.

Le Dr Truant a réussi à marquer la huntingtine à l'aide de particules luminescentes de protéines provenant de méduses afin de les observer dans des cellules vivantes du cerveau au moyen d'un microscope sophistiqué contrôlé par un ordinateur. Ainsi, il a pu constater la formation de la huntingtine mutante, la constitution d'agrégats protéiques et la mort des cellules, le tout dans l'espace de 24 heures.

Le Dr Truant veut comprendre comment et pourquoi les fragments de la huntingtine mutante s'accumulent dans le nucléus de certaines cérébrales, menant à la mort de certaines seulement de ces cellules. En utilisant les marqueurs luminescents, il envisage d'étudier la façon dont la huntingtine entre dans le nucléus. Il envisage également de marquer la mitochondrie, soit le centre d'énergie de la cellule, et constater son comportement durant ce processus, puisque le fonctionnement de la mitochondrie est affecté par la MH.

Ce travail peut mener à de nouvelles cibles pour les traitements qui pourraient aider la huntingtine normale à fonctionner ou empêcher la huntingtine mutante de le faire.

Dr Martin Lepage, Université McGill
Remémoration et dysfonctionnement fronto- striatal en présence de la maladie de Huntingon : une édute IRMF

La perte de mémoire est l'un des nombreux symptômes de la MH. Les personnes atteintes de la MH n'accèdent pas facilement aux données stockées dans leur cerveau, ce qui peut affecter négativement le rendement au travail et l'interaction sociale. Nous savons que les souvenirs existent, car les personnes atteintes de la MH ont de bons résultats sur les tests de reconnaissance. Toutefois, ils ont de la difficulté à rappeler l'information quand ils en ont besoin.

Les recherches antérieures ont montré que les régions pré-frontales et sous-corticales du cerveau sont responsables de la remémoration. Le Dr Lepage espère découvrir si ce sont bien ces régions qui ne fonctionnement pas adéquatement lorsque la personne atteinte de la MH essaie d'accéder à ses souvenirs.

Le Dr Lepage envisage de comparer 15 personnes saines et 15 personnes atteintes de la MH. Il utilisera une machine d'imagerie par résonance magnétique puissante afin de voir quelles régions du cerveau réagissent (ou ne réagissent pas) lorsque le sujet effectue des tests de reconnaissance et de remémoration. En cernant les structures spécifiques dans le cerveau qui sont responsables de la défaillance de la mémoire en présence de la maladie de Huntington, le Dr Lepage améliorera notre compréhension des symptômes cognitifs de la maladie et fournira aux chercheurs des mesures adéquates de la gravité de l'atteinte. Au fur et à mesure que de nouveaux médicaments sont mis au point afin de protéger le cerveau contre les ravages de la MH, les chercheurs peuvent utiliser ces mesures pour évaluer le degré de réussite du traitement.