Au printemps dernier, des chercheurs de l'université de l'Iowa ont soulevé l'enthousiasme de la communauté scientifique en démontrant la possibilité de mettre en sommeil un gène mutant (comme celui qui cause la maladie de Huntington) au moyen de la méthode de l'ARN interférence, ou ARNi. Les résultats montrent que cette technique de silençage génique pourrait être utile un jour dans le traitement d'un grand nombre de maladie chez l'humain, notamment la maladie de Huntington.

Lisez bien

L'ADN d'une personne contient l'ensemble de son information génétique et les milliers de gènes qui sécrètent les protéines responsables de ce que nous sommes. Nous sommes constitués d'un millier de cellules individuelles, chacune portant une copie du même ADN. Seule une faible quantité de l'ADN est exprimée dans chaque cellule. La partie de l'ADN exprimée dans chacune des cellules est copiée dans une version ARN de l'ADN. L'ARN, ou plus spécifiquement l'ARN messager (ARNm), fournit l'information nécessaire à la sécrétion d'une protéine en particulier.

On pourrait comparer le corps humain à une maison. Si l'ADN est l'image que se fait le constructeur de la maison une fois bâtie, l'ARN est le dessin tridimensionnel détaillé que les travailleurs sont censés suivre. Ainsi, L'ARN interférence ne joue aucun rôle dans le changement des plans de la maison mais souligne plutôt un détail précis de ces plans, comme l'emplacement de la salle de bain ou des escaliers.

Le fonctionnement de l'ARNi

Chaque gène est formé de deux copies, l'une provenant de la mère et l'autre du père. Lorsqu'une personne reçoit une copie mutante du gène de la MH de l'un de ses parents, elle développe inévitablement la maladie. Les chercheurs de l'université de l'Iowa ont montré qu'il est possible de paralyser la copie mutante du gène sans toutefois affecter la copie normale. Pour y parvenir, l'ARNi est utilisé afin de détruire l'ARNm formé par la huntingtine du gène mutant; l'ARNm formé par la huntingtine du gène normal reste intact. L'inhibition de la copie mutante seule a été un volet essentiel de ce projet puisque les recherches précédentes ont montré que la protéine sécrétée par la copie normale joue un rôle dans le fonctionnement normal de la cellule.

" En présence d'un mauvais gène, il suffit de paralyser la copie dysfonctionnelle et de laisser la copie normale puisqu'elle remplit convenablement ses fonctions ", a déclaré Victor Miller, étudiant du 2e cycle de l'UI et principal auteur de la recherche. " Théoriquement, ça semble facile, mais techniquement, ce n'est pas évident… Ce travail prouve bien le principe mais reste loin de la réalisation clinique. "

Le processus

Au moyen d'une culture cellulaire (en d'autres termes, quelques cellules spéciales dans un récipient), les chercheurs ont utilisé une technique relativement nouvelle, connue sous le nom de ARN interférence (ARNi) afin de paralyser, ou de détruire, l'ARNm formé par le gène mutant de la maladie de Machado-Joseph, un trouble neurodégénératif connu également sous le nom d'ataxie spinocérébelleuse de type 3, tout en ne touchant pas au produit du gène normal.

La maladie de Machado-Joseph (MMJ), la maladie de Huntington et au moins sept autres troubles neurodégénératifs sont tous causés par le même type de mutation génétique. Le défaut génétique dans ces maladies produit une protéine mutante sécrétée dans les cellules du cerveau, qui se groupe en agrégats et finit par endommager ou détruire les cellules cérébrales. L'équipe de recherche a choisit de travailler sur la maladie de Machado-Joseph car elle représente un modèle idéal pour ce genre d'affections neurodégénératives.

Lisez bien

Chaque gène est formé de codes, ou séquences d'acide aminé. Ces séquences sont extrêmement longues et complexes. Également, elles ne sont pas toujours parfaites. Parfois, elles contiennent de petites erreurs ou différences désignées sous le nom de polymorphismes d'un nucléotide simple (PNS). Les PNS peuvent être sans conséquences. Toutefois, lorsque les erreurs dans les séquences sont graves, elles peuvent entraîner la mutation de gènes tels que celui de la Maladie de Huntington.

En premier lieu, les chercheurs ont ciblé l'ARNi sur la copie mutante du gène, plus spécifiquement le volet atteint. La technologie de l'ARNi a supprimé autant la copie mutante que la copie normale du gène.

Les chercheurs ont alors remarqué, sur la copie mutante, une seule séquence différente dans le codage du gène, tout près de la séquence mutante. Il s'agit d'un PNS. Les chercheurs ont donc décidé de cibler le PNS. L'ARNi a pu distinguer entre la copie mutante et la copie normale de l'ARNm et n'a supprimé que la copie mutante.

Le fait que l'ARN interférence puisse distinguer les copies du gène en fonction du polymorphisme d'un nucléotide simple est une grande découverte puisque l'ADN de chaque personne se démarque par les variations uniques de lettres dans le code génétique. Ainsi, il devient possible d'utiliser l'ARNi afin de viser des PNS associés à des gènes spécifiques en vue de les manipuler.

L'importance de cette recherche

L'ARN interférence a été acclamé par le journal américain Science comme la plus importante percée de l'année. Nancy Wexler, présidente de la Hereditary Disease Foundation, à New York, a déclaré : " La première fois que j'ai entendu parler de cet accomplissement, j'ai eu le souffle coupé. "

Les travaux accomplis sur les cultures de tissus ont démontré qu'il sera possible à l'avenir d'utiliser les techniques de génothérapie qui se servent de l'ARNi afin de réduire l'expression de la huntingtine mutante. Toutefois, avant de pouvoir utiliser cette technique pour traiter la maladie de Huntington, une recherche fondamentale considérable est nécessaire. Par exemple, il faut trouver le véhicule de transmission au cerveau des molécules chargées de détruire la copie mutante de l'ARNm. Par ailleurs, les chercheurs doivent s'assurer de l'innocuité de ces molécules dans les cellules animales avant d'entamer tout essai sur les humains. Le Dr Eileen Denovan-Wright, qui est membre du Conseil de recherche de la Société Huntington du Canada et qui effectue des recherches sur l'ARNi, est optimiste mais prudente. Nous avons toute raison d'espérer qu'un vrai traitement contre la MH sera bientôt disponible.

En bref

Les gènes de chaque personne sont formés de deux copies : une provenant de la mère et l'autre du père. La maladie de Huntington survient lorsqu'une personne hérite d'une copie mutante de l'un de ses parents. La copie provenant de l'autre parent peut très bien être normale.

Dans les essais sur des cellules vivantes, les chercheurs ont trouvé le moyen d'empêcher la copie mutante (en présence d'une maladie génétique proche de la MH) de produire la protéine toxique qui provoque la mort des cellules cérébrales et ce, sans endommager la copie normale du gène, nécessaire au fonctionnement normal de la cellule. Ce processus est appelé ARN interférence, car les chercheurs utilisent l'ARN (un important polymère qui fonctionne à l'intérieur de la cellule, avec l'ADN) afin d'interférer avec ou d'inactiver la copie mutante du gène.

L'ARN interférence est un type de génothérapie qui est encore à un stade expérimental. Donc, bien que les résultats de la recherche soient importants, il faudra attendre des années avant que l'utilisation de ce genre de technique soit possible sur les humains.

Sources

Bob Holmes. Gene Therapy may switch off Huntington's. Le 13 mars 2003, tel qu'affiché sur <http://www.newscientist.com>.

John Cornwell. The Elixir of Life. Le 25 mai 2003, tel qu'affiché sur <http://www.hdfoundation.org>.

University of Iowa News Release. UI Researchers Selectively Silence Disease-Causing Gene. Le 27 mai 2003.